Saint-Paul-d'Espis est une commune française située dans le nord-ouest du département de Tarn-et-Garonne, en région Occitanie. Sur le plan historique et culturel, la commune est dans le Quercy Blanc, correspondant à la partie méridionale du Quercy, devant son nom à ses calcaires lacustres du Tertiaire. Exposée à un climat océanique altéré, elle est drainée par la Barguelonne, le ruisseau de la Saudèze, le ruisseau de Cabarieu, le ruisseau de Madeleine et par divers autres petits cours d'eau.
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La commune possède un patrimoine naturel remarquable composé d'une zone naturelle d'intérêt écologique, faunistique et floristique. Saint-Paul-d'Espis est une commune rurale qui compte 559 habitants en 2023, après avoir connu un pic de population de 1 410 habitants en 1831. Elle fait partie de l'aire d'attraction de Moissac. Ses habitants sont appelés les Saint-Paulais ou Saint-Paulaises.